【制藥網(wǎng) 行業(yè)動態(tài)】利用合成致死機(jī)制克服免疫腫瘤藥物耐藥性研究又遭重?fù)?。近日，阿斯利康宣布，旗下ATR抑制劑Ceralasertib在名為LATIFY的Ⅲ期臨床試驗中未達(dá)到主要終點。
 

　　LATIFY是阿斯利康一項針對Ceralasertib的Ⅲ期臨床試驗。該試驗旨在評估Ceralasertib聯(lián)合Imfinzi(度伐利尤單抗)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的療效，這些患者此前曾接受免疫治療及鉑類化療。然而結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物多西他賽相比，該聯(lián)合方案未能改善患者的總生存期(OS)。
 

　　資料顯示，Ceralasertib是一種口服、強(qiáng)效且選擇性的ATR激酶抑制劑，ATR激酶對DNA損傷反應(yīng)和細(xì)胞存活至關(guān)重要，該藥物與免疫治療聯(lián)合使用時，可作用于腫瘤微環(huán)境，將其從免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)。ceralasertib被阿斯利康寄予厚望，是其在2030年實現(xiàn)800億美元營收計劃的重要組成部分。阿斯利康曾在2023年的一份公告中提到，此前針對同一患者人群開展的Imfinzi聯(lián)合ceralasertib的II期HUDSON試驗“顯示出令人鼓舞的療效”。但目前LATIFY實驗的結(jié)果蒙上了一層陰影。
 

　　業(yè)內(nèi)指出，ATR成為“合成致死”賽道中的熱門賽道，其不僅有望克服PARP抑制劑的耐藥問題，其作用機(jī)制也預(yù)示著可能惠及更廣泛的患者群體。同時，它與化療、放療及免疫療法的聯(lián)用潛力，為其帶來了更大的想象空間。數(shù)據(jù)顯示，截至2025年，已有約20個ATR抑制劑進(jìn)入臨床階段。其中，阿斯利康的Ceralasertib是進(jìn)度較快的。
 

　　但是從近年來的研究來看，該靶點并是十分順利。除了阿斯利康本次折戟外，德國默克于2022年6月，因預(yù)期不佳叫停了Berzosertib聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)性鉑耐藥小細(xì)胞肺癌的全球II期試驗。資料顯示，Berzosertib是頭一個進(jìn)入臨床試驗的ATR 激酶抑制劑, 默克于2017年從Vertex制藥公司獲得許可一項II期概念驗證研究的結(jié)果證實，berzosertib聯(lián)合化療拓?fù)涮婵?TOP1抑制劑)治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者療效顯著，客觀緩解率(ORR)達(dá)36%(n=9/25)，達(dá)到了主要療效終點。
 

　　此外，拜耳在2023年終止了其處于I期臨床階段的ATR抑制劑Elimusertib的研發(fā)。2024年2月，羅氏將口服ATR抑制劑Camonsertib的權(quán)益退還給了Repare Therapeutics，其理由是戰(zhàn)略審查和外部因素變化。據(jù)悉，雙方于2022年達(dá)成的該項合作涉及1.25億美元預(yù)付款及高達(dá)12億美元的潛在里程碑付款，羅氏在退還前還支付了4000萬美元的里程碑款項。
 

　　接連的失利揭示了合成致死機(jī)制藥物研發(fā)的多重困境。一方面，靶點驗證難度大；另一方面，臨床轉(zhuǎn)化存在壁壘。此外，ATR抑制劑固有的靶點毒性、藥物選擇性不足等問題，也進(jìn)一步壓縮了治療窗口。
 

　　盡管挑戰(zhàn)重重，合成致死賽道并非全然黯淡。此次阿斯利康等藥企的失利積累了寶貴的陰性數(shù)據(jù)，為行業(yè)優(yōu)化研發(fā)策略提供了借鑒。業(yè)內(nèi)表示，ATR抑制劑賽道的起伏，也讓行業(yè)更加清醒地認(rèn)識到，創(chuàng)新藥研發(fā)從來不是坦途。
 

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